Glutamin

Evidenzbasierte Zusammenfassung
Es wurden neun randomisierte, kontrollierte Studien bewertet, die oral oder parenteral verabreichtes Glutamin zur Prophylaxe der Chemotherapie induzierten Mukositis untersuchten. Studien, die Radiochemotherapien oder Hochdosischemotherapien bzw. ein Konditionierungsregime vor autologer bzw. allogener Stammzelltransplantation untersuchten, werden hier nicht bewertet.

In den neun Studien wurden verschiedene Chemotherapie Regime verwendet:
In fünf Studien erhielten Patienten mit gastrointestinalen Tumoren 5-FU kombiniert mit Leukovorin. Bei drei der fünf Studien wurde 5-FU als Bolus an fünf aufeinander folgenden Tagen und in zwei Studie 5-FU kontinuierlich über 5 Tage verabreicht. (Choi2006, Daniele 2001, Decker-Baumann 1999, Jebb 1994, Okuno 1999).

In zwei Studien (Li 2006 und Li 2009) erhielten Patienten mit Mamma-, Magen oder kolorektalem Karzinom Kombinationschemotherapien: CEF (neoadjuvant bei Mammakarzinom), FOLFOX 4 (kolorektales Karzinom) und FAM (bei Magenkarzinom).

In einer Studie (Sornsuvit 2008) erhielten Patienten mit einer AML verschiedene (meist) Cytarabin basierte Induktionschemotehrapien (Kombinationspartner waren: Idarubicin, Mitoxantron, Fludarabin, Etoposid oder die Kombination Etoposid und Mitoxantron oder Etoposid mit Mitoxantron und Cytarabin).
 
Ausgewertete Studien
In der doppelblinden und placebokontrollierten Studie von Daniele et al. (2001) erhielten Patienten (n=62) mit kolorektalem Karzinom in der adjuvanten oder metastasierten Situation eine Chemotherapie mit 5-FU (Bolus an 5 aufeinander folgenden Tagen kombiniert mit Leukovorin). Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin (18g/Tag) während die Kontrollgruppe ein Placebo erhielt. Die Studie endete bereits geplant nach dem ersten Zyklus. Primäre Endpunkt war die Messung der Veränderung der intestinalen Absorption (D-Xylose Test) sowie als sekundäre Endpunkte, die Messung der intestinalen Permeabilität (mittels Cellobiose-Mannitol Test) und die Feststellung der Anzahl der Diarrhoen. Wenn Diarrhoen auftraten war die Einnahme von Loperamid erlaubt und es wurde die Gesamtmenge der eingenommenen Tabletten aufgezeichnet. Intestinale Absorption und Permeabilität waren signifikant höher bzw. geringer im Glutamin-Arm. Die Anzahl der der Diarrhoen unterschied sich nicht signifikant, allerdings wurden im Placebo-Arm signifikant mehr Loperamid Tabletten eingenommen.

In der doppelblinden und placebokontrollierten Studie von Jebb et al. (1994) erhielten Patienten (n=28) mit verschiedenen gastrointestinalen Tumoren eine Chemotherapie mit 5-FU (Bolus an 5 aufeinander folgenden Tagen kombiniert mit Leukovorin). Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin (16g/Tag) während die Kontrollgruppe ein Placebo erhielt. Die Mukositis, Diarrhoen und Stuhlkonsistenz wurden durch den Patienten berichtet (mittels Tagebuch) und am Ende jedes Zykluses wurde durch den Arzt die Mukositis (mittels einer WHO Skala) erhoben. Es konnten weder für die Patienten berichteten noch für die durch den Arzt erhobenen Ergebnisse ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen festgestellt werden.

In der doppelbinden, Placebo kontrollierten Studie von Okuno et al. (1999) erhielten Patienten (n=134) mit nicht weiter beschriebenen Karzinomen eine Chemotherapie mit 5-FU und Leukovorin (scheinbar Bolus Regime über 5 Tage). Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin (8g/Tag) während die Kontrollgruppe ein Placebo erhielt. Mukositis wurde vom Arzt erhoben (mittels einer CTCAE ähnlichen Einteilung) sowie durch den Patienten berichtet (mittels eines Tagebuchs mit standardisierten Fragen). Es konnte weder für die vom Arzt erhobenen noch für die vom Patienten berichtete Schwere und Dauer der Mukositis ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen gefunden werden.

In der nicht verblindeten Studie von Choi et al. (2006) erhielten Patienten (n=51) mit unterschiedlichen fortgeschrittenen oder metastasierten Karzinomen eine Chemotherapie mit 5-FU und Leukovorin (kontinuierliche Gabe über 5 Tage). Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin (30g/Tag) während die Kontrollgruppe keine Intervention erhielt. Ein Endpunkt wurde nicht definiert und die Mukositis wurde Arzt erhoben (mittels CTCAE) sowie wurde die intestinale Permeabilität (durch Verabreichung eines radioaktiv markierten Chrom-EDTA Komplexes) gemessen. Mukositis (Grad 2 bis 4) traten in der Kontrollgruppe signifikant häufiger auf, zudem war die intestinale Permeabilität im Glutamin-Arm signifikant geringer.

In der teilverblindeten, nicht Placebo kontrollierten Studie von Decker-Baumann et al. (1999) erhielten Patienten (n=24) mit metastasiertem kolorektalem Karzinom eine Chemotherapie mit 5-FU und Leukovorin (kontinuierliche Gabe über 5 Tage). Die Interventionsgruppe erhielt parenteral verabreichtes Glutamin (0,4g/kg/Tag) während die Kontrollgruppe keine Intervention erhielt. Die Mukositis wurde nach dem ersten und dritten Zyklus mittels Gastroduodenoskopie durch einen verblindeten Endoskopiker ermittelt und Proben zur Messung der Villus-Krypten-Ratio entnommen. Zudem wurde die tägliche Kalorienaufnahme gemessen und Anzahl der Diarrhoen, orale sowie anale Mukositis mittels einer WHO Skala ermittelt. Während sich bei der oralen und analen Mukositis, den Diarrhoen sowie der Kalorienaufnahme kein signifikanter Unterschied zeigte, waren in der Endoskopie signifikant mehr Mukosa-Schädigungen im Placebo-Arm und eine signifikant höhere Villus-Krypten Ratio im Glutamin-Arm festgestellt worden.

In der placebokontrollierten, (mutmaßlich) doppelblinden Studie von Li et al. (2006) erhielten Patientinnen mit einem Mammakarzinom (n=60) einen Kurs einer neoadjuvanten Chemotherapie nach dem CEF-Protokoll (Cyclophosphamid, Epirubicin und 5-FU) mit direkt anschliessender Operation. Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin (30g/Tag) während die Kontrollgruppe Placebo erhielt. Durch den Patienten erhoben wurden Diarrhoen und Stomatitis (mittels eines Tagebuchs) sowie wurde eine intestinale Permeabilitätsmessung (mittels Lactulose-Mannitol Test) durchgeführt. Stomatitis und Diarrhoen waren in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Die intestinale Permeabilität war im Placebo Arm signifikant höher.

In der doppelblinden Studie mit Crossover von Li et al. (2009) erhielten Patienten (n=44) mit Magenkarzinom eine Chemotherapie nach dem FAM-Protokoll (5-FU, Doxorubicin und Mitomycin) und Patienten mit kolorektalem Karzinom FOLFOX-4. Die Interventionsgruppe erhielt parenteral verabreichtes Glutamin (20g/Tag) während die Kontrollgruppe keine Intervention erhielt. Patienten erhoben und durch den Arzt erfragt wurden mittels einer WHO Skala Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoen, welche im Glutamin-Arm signifikant geringer ausgeprägt waren.
In der unverblindeten Studie von Sornsuvit et al. (2008) erhielten Patienten (n=16) mit einer akuten myeloischen Leukämie eine Induktionschemotherapie mit Cytarabin und verschiedenen Kombinationspartnern (Idarubicin, Mitoxantron, Fludarabin oder Etoposid) oder Etoposid und Mitoxantron oder Etoposid mit Mitoxantron und Cytarabin. Die Interventionsgruppe erhielt parenteral verabreichtes Glutamin (30g/Tag) während die Kontrollgruppe eine Standard Aminosäure Mischung erhielt. Mukositis und Diarrhoen wurden mittels eines Patienten erhoben Tagebuchs ermittelt. Weder die Schwere noch die Dauer der Mukositis und der Diarrhoen waren zwischen beiden Gruppen signifikant unterschiedlich.

In der doppelblinden, Phase III Studie mit Crossover von Peterson et al. (2006) erhielten 302 Patientinnen mit einem Mammakarzinom eine Chemotherapie mit 5-FU, Doxorubicin und Cyclophosphamid oder Doxorubicin und Cyclophosphamid. Es wurden nur Patientinnen eingeschlossen, die nach einem ersten Kurs eine orale Mukositis ≥ 2° (nach WHO) erlitten. Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin mit einer speziellen Galenik (Saforis® 7,5g/Tag für im Durchschnitt 19 Tage), die eine schnelle Aufnahme in die oral Mukosa ermöglichen soll. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo. Nach einem Kurs wurden, ohne eine Auswaschphase die Arme gewechselt. Gemessen wurden die Inzidenz der Mukositis ≥ 2° (nach WHO), die Dauer der Mukositis und ein Arzt erhobener „oral mucositis assessment scale" (OMAS) sowie Patienten berichtet (und nicht weiter definiert) orale Schmerzen und Schwierigkeiten feste Nahrung zu schlucken. Im Placebo-Arm waren Mukositis Schwere und Inzidenz wie auch OMAS signifikant höher. Nachdem Crossover von Placebo zu Glutamin fiel die Mukositis Inzidenz signifikant ab, während die Mukositis Inzidenz sich im Placebo (vormals Glutamin) Arm nicht signifikant veränderte.

5-FU mit Leukovorin Monotherapie
Aus vier Studien (Decker-Baumann C 1999, Daniele 2001, Jebb 1994, Okuno 1999) gibt es einen Hinweis auf die fehlende Wirksamkeit von oral oder parenteral verabreichtem Glutamin zur Prophylaxe der 5-FU und Leukovorin (gegeben als Bolus Regime oder kontinuierlich über 5 Tage) induzierten Mukositis während eine Studie (Choi 2006) einen Anhaltspunkt für eine Wirksamkeit von oral verabreichtem Glutamin zur Prophylaxe der der 5-FU und Leukovorin (gegeben als kontinuierliche Infusion über 5 Tage) induzierten Mukositis, gibt. Aus einer Studie (Decker-Baumann C 1999) gibt es einen Anhaltspunkt für eine geringere endoskopisch nachweisbare Schleimhautschädigung im Magen und Duodenum.

Kombinationschemotherapien solider Tumore
Aus einer Studie (Li 2009), gibt es einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit der parenteralen Verabreichung von Glutamin zur Prophylaxe von Diarrhoen bedingt durch FOLFOX-4 bzw. dem FAM-Protokoll (5-FU, Doxorubicin und Mitomycin), während es aus einer Studie (Li 2006) einen Hinweis für die fehlende Wirksamkeit von oral verabreichtem Glutamin zur Prophylaxe der Stomatitis und Diarrhoen bei dem CEF-Protokoll (Cyclophosphamid, Epirubicin und 5-FU) gibt.

Aus einer Studie (Peterson 2006) gibt es einen Hinweis auf eine Wirksamkeit von oral verabreichtem Glutamin in spezieller Galenik (Handelsname: Saforis®) in der Prophylaxe der oralen Mukositis bei Kombinationschemotherapien aus 5-FU, Doxorubicin und Cyclophosphamid oder Doxorubicin und Cyclophosphamid. Dieses Produkt wurde allerdings nie zugelassen und ist nicht erhältlich.

Induktionschemotherapie AML
Aus einer Studie (Sornsuvit 2008) gibt es einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit von parenteral verabreichtem Glutamin zur Prophylaxe der Mukositis bedingt durch eine Kombinationschemotherapie mit Cytarabin (Kombinationspartner: Idarubicin, Mitoxantron, Fludarabin oder Etoposid) oder Etoposid und Mitoxantron oder Etoposid mit Mitoxantron und Cytarabin
 
Folgerungen für die Praxis
Oral oder parenteral verabreichtes Glutamin hat, aufgrund des fehlenden Hinweises auf eine Wirksamkeit, keinen klinischen Stellenwert in der Prophylaxe der Mukositis oder Diarrhoen bedingt durch 5-FU und Leukovorin (gegeben als Bolus Regime oder kontinuierlich jeweils über 5 Tage) sowie bei der Kombinationschemotehrapie nach dem CEF-Protokoll.

Parenteral verabreichtes Glutamin könnte, aufgrund von Anhaltspunkten aus zwei Studien einen klinischen Stellenwert in der Prophylaxe der Stomatitis und der Diarrhoen bedingt durch Kombinationschemotehrapien (untersucht wurden FOLFOX-4 und FAM Protokoll) sowie bei verschiedenen Cytarabin haltigen AML-Remissionsinduktionsprotokollen, haben, was aber in robusten Studien bestätigt werden muss.

Aussagen in Leitlinien
Die S3-Leitlinie der AWMF (2017) macht keine Aussage speziell zu Glutamin und erwähnt Glutamin in der Liste der Substanzen, die: „…keine ausreichende Evidenz haben."
Die Aussage der Leitlinie der MASCC (2014) ist wie folgt: „Due to inadequate and=or conflicting evidence, no guideline was possible in relation to other agents of natural origin reviewed, including glutamine in other treatment settings, (…)."

Ergebnisse systematischer Übersichtsarbeiten
Die Autoren der systematischen Übersichtsarbeit von Sayles (2016) machen folgende Aussage: „In conclusion, most of the studies we reviewed demonstrated favorable efficacy of oral glutamine (…)." Angemerkt werden muss allerdings, dass in dieser Arbeit Daten zu Glutamin aus prospektiven und retrospektiven Studien und bei verschiedenen Therapien (Chemotherapie, Radiochemotherapie oder alleiniger Bestrahlung) kombiniert betrachtet wurden.

Literatur
Bozzetti F, Biganzoli L, Gavazzi C, Cappuzzo F, Carnaghi C, Buzzoni R, et al. Glutamine supplementation in cancer patients receiving chemotherapy: a double-blind randomized study. Nutrition. 1997 Jul-Aug;13(7-8):748-51.

Choi K, Lee SS, Oh SJ, Lim SY, Lim SY, Jeon WK, et al. The effect of oral glutamine on 5-fluorouracil/leucovorin-induced mucositis/stomatitis assessed by intestinal permeability test. Clin Nutr. 2007 Feb;26(1):57-62.

Daniele B, Perrone F, Gallo C, Pignata S, De Martino S, De Vivo R, et al. Oral glutamine in the prevention of fluorouracil induced intestinal toxicity: a double blind, placebo controlled, randomised trial. Gut. 2001 Jan;48(1):28-33.

Decker-Baumann C, Buhl K, Frohmüller S, von Herbay A, Dueck M, Schlag PM. Reduction of chemotherapy-induced side-effects by parenteral glutamine supplementation in pa-tients with metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 1999 Feb;35(2):202-7.

Jebb SA, Osborne RJ, Maughan TS, Mohideen N, Mack P, Mort D, et al. 5-fluorouracil and folinic acid-induced mucositis: no effect of oral glutamine supplementation. Br J Cancer. 1994 Oct;70(4):732-5.

Lalla RV, Bowen J, Barasch A, Elting L, Epstein J, Keefe DM, et al; Mucositis Guidelines Leadership Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral On-cology (MASCC/ISOO). MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer. 2014 May 15;120(10):1453-61.

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen - Langversion 1.1, 2017, AWMF Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 07.03.2018)

Li Y, Ping X, Yu B, Liu F, Ni X, Li J. Clinical trial: prophylactic intravenous alanyl-glutamine reduces the severity of gastrointestinal toxi-city induced by chemotherapy--a randomized crossover study. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Sep 1;30(5):452-8.

Li Y, Yu Z, Liu F, Tan L, Wu B, Li J. Oral glutamine ameliorates chemotherapy-induced changes of intestinal permeability and does not interfere with the antitumor effect of chemotherapy in patients with breast cancer: a prospective randomized trial. Tumori. 2006 Sep-Oct;92(5):396-401.

Okuno SH, Woodhouse CO, Loprinzi CL, Sloan JA, LaVasseur BI, Clemens-Schutjer D, et al. Phase III controlled evaluation of glutamine for decreasing stomatitis in patients receiving fluorouracil (5-FU)-based chemotherapy. Am J Clin Oncol. 1999 Jun;22(3):258-61.

Peterson DE, Jones JB, Petit RG 2nd. Randomized, placebo-controlled trial of Saforis® for prevention and treatment of oral mucositis in breast cancer patients receiving anthracycline-based chemotherapy. Cancer. 2007 Jan 15;109(2):322-31.

Sayles C, Hickerson SC, Bhat RR, Hall J, Garey KW, Trivedi MV. Oral Glutamine in Preventing Treatment-Related Mucositis in Adult Patients With Cancer: A Syste-matic Review. Nutr Clin Pract. 2016 Apr;31(2):171-9.

Sornsuvit C, Komindr S, Chuncharunee S, Wanikiat P, Archararit N, Santanirand P. Pilot Study: effects of parenteral glutamine dipeptide supplementation on neutrophil functions and prevention of chemotherapy-induced side-effects in acute myeloid leukaemia patients. J Int Med Res. 2008 Nov-Dec;36(6):1383-91.

Evidenzbasierte Zusammenfassung
Es wurden sechs randomisierte, Placebo kontrollierte Studien, die oral oder parenteral verabreichtes Glutamin zur Prophylaxe der Mukositis, bedingt durch Hochdosis- oder Konditionierungsregime vor autologer oder allogener Stammzelltransplantation, bewertet. Ganzkörperbestrahlung als Teil der vorbereitenden Therapie wie auch Studien mit Hochdosistherapien bei soliden Tumoren wurden miteingeschlossen. Studien mit pädiatrischen Patienten wurden nicht berücksichtigt.

Ausgewertete Studien
In der Studie von Piccirillo et al. (2003) erhielten Patienten (n=48) vor einer autologen Stammzelltransplantation bei verschiedenen hämatologischen Erkrankungen (Leukämien und Lymphome) oder Osteosarkom, unterschiedliche Hochdosisregime ohne Hinzunahme einer Bestrahlung. Eine Gruppe erhielt parenteral Glutamin während die Kontrollgruppe ein Placebo erhielt. Die Mukositis wurde durch den Arzt täglich erhoben, was den primären Endpunkt darstellte. Die Schwere der maximalen Mukositis war in dem Glutamin-Arm knapp signifikant geringer.

In der Studie von Blijlevens et al. (2005) erhielten Patienten (n=32) vor einer allogenen Stammzelltransplantation aufgrund verschiedener hämatologischer Erkrankungen (Leukämien, MDS, MPN und Lymphome) eine Kondionierung mit Idarubicin, Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung. Die Interventionsgruppe erhielt parenteral Glutamin (0,57g/kg) während die Kontrollgruppe ein Placebo erhielt. Der primäre Endpunkt war die Messung der intestinalen Permeabilität (mittels eines Zucker-Tests), während die sekundären Endpunkte orale und enterale Mukositis gemessen mittels eines Arzt erhobenen Fragebogens, waren. Bezüglich des primären und der sekundären Endpunkte bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen, außer, dass an einem Messpunkt (Tag +7) die enterale Mukositis im Glutamin Arm signifikant geringer war.

In der Studie von Pytlik et al. (2002) erhielten Patienten (n=40) vor einer autologen Stammzelltransplantation bei hämatologischen Erkrankungen (Leukämie, Lymphome), multipler Sklerose (n=4) oder soliden Tumoren (n=4) unterschiedliche Hochdosisregime – teils mit Ganzkörperbestrahlung. Die Interventionsgruppe erhielt parenteral Glutamin (20g/Tag) während die Kontrollgruppe eine Glutamin-freie Aminosäure Lösung erhielt. Die orale Mukositis, mittels des „Nebraska oral assessment score" gemessen und durch eine Krankenschwester erhoben, sowie Anzahl der Diarrhoen, waren sekundäre Endpunkte der Studie. Primäre Endpunkte waren Infektionsrate, Antibiotikaverbrauch, Länge des Krankenhausaufenthaltes usw. Im Glutamin-Arm traten signifikant mehr Diarrhoen auf zudem war die Mukositis an den Tagen +12 und +13 signifikant schwerer. Die maximale Mukositis-Schwere unterschied sich nicht zwischen beiden Armen. In der Nachbeobachtungszeit über 24 Monate war im Glutamin-Arm die Rate an Rezidiven signifikant und die Rate an Todesfällen knapp signifikant höher als im Kontroll-Arm.

In der Studie von Jebb et al. (1995) erhielten Patienten (n=24) bei hämatologischen Erkrankungen (Leukämien und Lymphome) vor einer autologen Stammzelltransplantation eine Hochdosischemotherapie mit BCNU, Etoposid und Melphalan. Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin (16g/Tag) während die Kontrollgruppe ein Placebo erhielt. Es waren keine primären Endpunkte definiert. Mukositis, gemessen mittels eines Fragebogens, wurde Patienten berichtet und durch eine Krankenschwester erhoben sowie die Anzahl der Diarrhoen aufgenommen. Für alle erhobenen Daten konnte kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen festgestellt werden.

In der Studie von Coghlin Dickson et al. (2000) erhielten Patienten (n=58) mit hämatologischen Erkrankungen (Leukämien und Lymphome) vor einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation nicht weiter beschriebene Hochdosis bzw. Konditionierungsregime mit Ganzkörperbestrahlung. Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin (30g/Tag) während die Kontrollgruppe ein Placebo erhielt. Gemessen wurden Mukositis Schwere (mittels des "Stanford University Hospital BMT scale") und die Tage mit Mukositis wie auch die Anzahl der Tage mit Diarrhoe und deren Quantität. Es konnte zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied bzgl. Mukositis und Diarrhoen gefunden werden.

In der Studie von Schloerb et al. (1999) erhielten Patienten (n=66) mit hämatologischen Erkrankungen (Leukämien oder Lymphome) oder soliden Tumoren (Mamma- oder Ovarialkarzinom und Ewing Sarkom) vor autologer oder allogener Stammzelltransplantation eine Hochdosischemotherapie (mit Cyclophosphamid, Carmustin und Etoposid bei Lymphomen bzw. Cyclophosphamid und Thiotepa bei soliden Tumoren) bzw. eine Konditionierung mit entweder Ganzkörperbestrahlung (12Gy) und Cyclophosphamid oder Cyclophosphamid und Busulfan. Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin (30g/Tag) bzw. 0,57g/kg/Tag bei parenteraler Ernährung während die Kontroll-Gruppe ein entsprechendes Placebo erhielten. Ein primärer Endpunkt wurde nicht definiert. Die Inzidenz und Schwere der Mukositis wurde ohne Grading-System aus den Schwesternkurven entnommen. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden.

Es gibt für Glutamin in der Prophylaxe der Mukositis bei Hochdosischemotherapie vor autologer Stammzelltransplantation einen Hinweis auf eine erhöhte Mortalität und Rezidivrate.

Es gibt einen Hinweis auf die fehlende Wirksamkeit von parenteral oder oral verabreichtem Glutamin in der Prophylaxe der oralen und enteralen Mukositis bei unterschiedlichen Hochdosis- und Konditionierungsregimen vor autologer und allogener Stammzelltransplantation.

Folgerungen für die Praxis
Die parenterale oder orale Supplementation von Glutamin hat aufgrund eines Hinweises auf eine erhöhte Mortalität und Rezidivrate sowie aufgrund von Hinweisen auf eine fehlende Wirksamkeit keinen klinischen Stellenwert in der Prophylaxe der Mukositis bei Patienten, die sich einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation unterziehen müssen.

Aussagen in Leitlinien
Die S3 Leitlinie der AWMF (2017) macht folgende Aussage: „Intravenöse Verabreichung von Glutamin soll nicht zur Prophylaxe der oralen Mucositis bei Patienten mit HSZT (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung) angewendet werden."

Die Aussage ist adaptiert an die Aussage der MASCC Leitlinie (Lalla 2014). Es wurden für diese Aussage fünf Studien bewertet. Zudem verweist die Leitlinie auf die erhöhte Mortalität und Rezidivrate, welche in einer Studie festgestellt wurde.

Die Aussage der Leitlinie der MASCC (Lalla 2014) ist wie folgt: „The panel recommends that intravenous glutamine not be used to prevent oral mucositis in patients receiving high-dose chemotherapy, with or without total body irradiation, for HSCT (II)."

Ergebnisse systematischer Übersichtsarbeiten
In der systematischen Übersichtsarbeit von Crowther (2009) wurden 10 randomisierte, kontrollierte Studien bewertet, die oral oder parenteral verabreichtes Glutamin zur Prophylaxe der Mukositis bei autologen und allogenen Transplantationen untersuchten (Piccirillo 2003, Pytlik 2002; Blijlevens 2005; Anderson 1998 BMT; Coghlin Dickson 2000; Aquino 2005; Schloerb 1999; Jebb 1995; Canovas 2000; Comez-Candela 2006). Die Autoren fanden, dass oral eingenommenes Glutamin „… may reduce mucositis…". Allerdings schreiben die Autoren weiter, dass: „…wtith the possibility of increased relapse, the authors feel that the routine use of glutamine cannot be recommended at the present."

Literatur
Blijlevens NM, Donnelly JP, Naber AH, Schattenberg AV, DePauw BE. A randomised, double-blinded, placebo-controlled, pilot study of parenteral glutamine for allogen-eic stem cell transplant patients.

Support Care Cancer. 2005 Oct;13(10):790-6.

Coghlin Dickson TM, Wong RM, offrin RS, Shizuru JA, Johnston LJ, Hu WW, et al. Effect of oral glutamine supplementation during bone marrow transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2000 Mar-Apr;24(2):61-6.

Crowther M, Avenell A, Culligan DJ. Systematic review and meta-analyses of studies of glutamine supplementation in haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009 Oct;44(7):413-25.

Jebb SA, Marcus R, Elia M. A pilot study of oral glutamine supplementation in patients receiving bone marrow transplants. Clin Nutr. 1995 Jun;14(3):162-5.

Lalla RV, Bowen J, Barasch A, Elting L, Epstein J, Keefe DM, et al; Mucositis Guidelines Leadership Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral On-cology (MASCC/ISOO). MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer. 2014 May 15;120(10):1453-61.

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen - Langversion 1.1, 2017, AWMF Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 07.03.2018).

Piccirillo N, De Matteis S, Laurenti L, Chiusolo P, Sorà F, Pittiruti M, et al. Glutamine-enriched parenteral nutrition after autologous peripheral blood stem cell transplantati-on: effects on immune reconstitution and mucositis. Haematologica. 2003 Feb;88(2):192-200.

Pytlík R, Benes P, Patorková M, Chocenská E, Gregora E, Procházka B, et al. Standardized parenteral alanyl-glutamine dipeptide supplementation is not beneficial in autologous transplant patients: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Bone Marrow Transplant. 2002 Dec;30(12):953-61.

Schloerb PR, Skikne BS. Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation: a randomized, double-blind study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999 May-Jun;23(3):117-22.

Evidenzbasierte Zusammenfassung
Diese Zusammenfassung bewertet drei randomisierte Studien, die intravenös oder oral verabreichtes Glutamin oder oral verabreichtes Glutamat zur Prophylaxe der CIPN untersuchten. Die Studie mit Glutamat wird aufgrund der biochemischen Verwandtschaft zu Glutamin an dieser Stelle mitbewertet.

Ausgewertete Studien
In der Placebo-kontrollierten Pilot-Studie von Loven et al. (2009) erhielten Patienten (n=67) mit Ovarialkarzinomen oder primären peritonealem Karzinom eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel.  Die Interventionsgruppe erhielt zur Prophylaxe der CIPN oral verabreichtes Glutamat (1,5g/Tag mit Beginn bis 3 Wochen nach Beendigung der Chemotherapie) während die Kontrollgruppe ein Placebo erhielt. Primärer Endpunkt war die Inzidenz der Neuropathie gemessen durch neurophysiologische Tests und neurologische Untersuchungen nach sechs Zyklen Chemotherapie. Da kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz der CIPN zwischen den beiden Gruppen bestand, wurde die Pilot-Studie geschlossen. Auch die neurophysiologischen Tests zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.

In der nicht verblindeten Studie von Wang et al. (2007) erhielten Patienten (n=86) mit metastasierten kolorektalen Karzinomen eine Oxaliplatin basierte Chemotherapie. Die Interventionsgruppe erhielt oral verabreichtes Glutamin (30g/Tag für sieben aufeinanderfolgende Tage mit Beginn der Chemotherapie) während die Kontrollgruppe keine zusätzliche Behandlung erhielt. Die Neuropathie wurde durch neurologische Untersuchungen eingeschätzt und nach NCI-CTC graduiert sowie nicht standardisierte Befragungen durchgeführt. Bei einem Teil der Patienten (32%) wurde zusätzlich neurophysiologische Tests durchgeführt. Die Autoren berichteten, dass die subjektiv empfundene Neuropathie im Glutamin-Arm signifikant geringer sei aber die neurophysiologischen Untersuchungen sich nicht unterschieden.

In der nicht verblindeten Studie von Gabr et al. (2016) erhielten Patienten (n=120) mit metastasierten kolorektalen Karzinomen Oxaliplatin-haltige Chemotherapien. Die Interventionsgruppe erhielt zusätzlich intravenös verabreichtes Glutamin (20g/Tag an den ersten beiden Tagen jedes Chemotherapie Zykluses), während die Kontrollgruppe keine Intervention erhielt. Die Neuropathie wurde mittels einer nicht weiter spezifizierten neurologischen Untersuchung eingeschätzt und es wurden zudem neurophysiologische Tests durchgeführt. Die Autoren berichteten von einer geringeren Inzidenz und Ausprägung der Oxaliplatin-induzierten Neuropathie und die Anzahl der Dosisreduktionen der Chemotherapie waren im Interventionsarm signifikant geringer.

Eine Studie (Loven 2009) gibt einen Anhaltspunkt für die fehlende Wirksamkeit von oral verabreichtem Glutamat zur Prophylaxe der Neuropathie bei kombinierter Paclitaxel-Carboplatin-Therapie.

Eine Studie (Wang 2007) gibt einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit von oral verabreichtem Glutamin zur Prophylaxe der Oxaliplatin-induzierten Neuropathie.

Eine Studie (Gabr 2016) gibt einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Glutamin (L-Alanyl-L-Glutamin-Dipeptid) zur Prophylaxe der Oxaliplatin induzierten Neuropathie.

Folgerungen für die Praxis
Für Glutamat hat aufgrund des Anhaltspunktes für die fehlende Wirksamkeit keinen klinischen Stellenwert in der Prophylaxe der Carboplatin und Paclitaxel induzierten Neuropathie.

Glutamin (oral oder intravenös verabreicht) könnte einen Stellenwert in der Prophylaxe der Oxaliplatin induzierten Neuropathie bekommen, wenn die bisher bestehenden Anhaltspunkte für die Wirksamkeit in weiteren Studien bestätigt werden. 
 
Aussagen in Leitlinien
Die Leitlinie der ASCO (Hershman 2014) hat die Ergebnisse von zwei Studien (Loven 2009, Wang 2007) bewertet und spricht keine Empfehlung zum Einsatz von Glutamin/Glutamat zur Prophylaxe der CIPN aus („inconclusive").

Die S3-Leitlinie der AWMF (2017) hat Glutamin/Glutamat bei CIPN nicht bewertet.

Literatur
Amara S. Oral glutamine for the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann Pharmacother. 2008 Oct;42(10):1481-5.

Gabr A, Salem AAS, Samy HA, Tmam S, Ali AM. N(2)-L-Alanyl-L-Glutamine Dipeptide Preventing Oxaliplatin-Induced Neurotoxicity in Colorectal Cancer Patients. Journal of Cancer Therapy, 2016: 7, 609-621.

Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, Lavoie Smith EM, Bleeker J, Cavaletti G et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014 Jun 20;32(18):1941-67.

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen - Langversion 1.1, 2017, AWMF Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 25.01.2018).

Loven D, Levavi H, Sabach G, Zart R, Andras M, Fishman A, et al. Long-term glutamate supplementa-tion failed to protect against peripheral neurotoxicity of paclitaxel. Eur J Cancer Care (Engl). 2009 Jan;18(1):78-83.

Wang WS, Lin JK, Lin TC, Chen WS, Jiang JK, Wang HS, et al. Oral glutamine is effective for preventing oxaliplatin-induced neuropathy in colorectal cancer patients. Oncologist. 2007 Mar;12(3):312-9.