Melatonin

Evidenzbasierte Zusammenfassung
Es wurde drei randomisierte Studie bewertet, die Melatonin zur Behandlung der Tumorkachexie untersuchten.

Ausgewertete Studien
In der randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie von Del Fabbro (2013) erhielten Patienten (n=73) mit fortgeschrittenem Bronchial- oder gastrointestinalem Tumor (teilweise erfolgte noch eine tumorspezifische Behandlung, teilweise auch nicht mehr), die unter einem Appetitverlust litten (gemessen mittels visueller Analogskala) und einen Gewichtsverlust > 5% innerhalb der letzten 6 Monate erfahren hatten, entweder abends 20mg Melatonin (über 28 Tage) oder ein Placebo. Primärer Endpunkt der Studie war die Messung des Appetits zum Zeitpunkt des Studieneintritts und nach vier Wochen mittels einer im ESAS Test (Edmonton Symptom Assessment Scale) eingebetteten Skala. Zudem wurden durch den Patienten berichtete Ergebnisse mittels Multiparameter Bewertungsbögen (ESAS; FAACT = Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy; FACIT-F = Functional Assessment for Chronic Illness Therapy–Fatigue) sowie Gewicht und mittels Bioimpedanz der Körperfettgehalt erhoben. Weder zu Studieneintritt noch nach vier Wochen waren signifikante Unterschiede hinsichtlich Appetit, Gewicht, Körperfettgehalt, Lebensqualität, Schlaflosigkeit, Schmerz, Depression und Übelkeit. Die Studie wurde in der Zwischenauswertung abgebrochen, da sich keine relevanten Unterschiede abzeichneten.

In der randomisierten Studie von Lissoni (1996) erhielten Patienten (n = 100), die an einer metastasierten und nicht mehr behandelbaren Tumorerkrankung litten, entweder eine supportive Therapie, die im Wesentlichen aus einer Analgesie und ggf. auch Gabe von Kortikosteroiden (was aber nicht weiter beschrieben wurde) bestand. Eine Gruppe erhielt Melatonin (20mg täglich abends) oder keine Intervention. Ein primärer Endpunkt wurde nicht definiert. Monatlich wurde die TNF-alpha Serumspiegel gemessen. Der TNF-alpha Serumspiegel fiel gegenüber der Messung zum Studieneintritt im Melatonin Arm signifikant ab während bei den Patienten ohne Melatonin die TNF-alpha Konzentration weiter anstieg. Die Autoren berichten zudem von einem statistisch hoch signifikanten Unterschied im Verlauf des monatlich gemessenen Körpergewichts mit geringerem Gewichtsverlust im Melatonin Arm.

In der randomisierten Studie von Lissoni (2002) erhielten Patienten (n = 1440) mit metastasierten und nicht mehr therapierbaren soliden Tumoren eine supportive Therapie (hauptsächlich bestehend aus einer Analgesie und teilweise Gabe von Kortikosteroiden) zudem entweder Melatonin (20mg täglich abends über mindestens 2 Monate) oder keine Intervention. Weder die Dosis noch die Anzahl der Patienten, die ein Kortikosteroid erhielten, wurde in der Studie aufgeführt. Endpunkte oder Messparameter wurden in der Studie nicht definiert. Der Autor der Studie berichtet von signifikant weniger Kachexie, Asthenie, Anorexie und Depression im Melatonin-Arm ohne allerdings darzulegen wie die Ergebnisse erhoben wurden. Die Messung des Körpergewichts wurde in dieser Studie nicht erwähnt. Zudem wurde in der Studie angegeben, dass das Gesamtüberleben nach einem Jahr im Melatonin-Arm signifikant höher gewesen sei. An diese Studie ist eine zweite, separate Studie angeschlossen, mit Patienten die bei einer metastasierten Erkrankung eine Chemotherapie und zudem Melatonin oder keine Intervention erhielten.Der Autor berichtet, dass nach einem Jahr im Melatonin Arm signifikant mehr Patienten lebten und die Chemotherapie induzierten Toxizitäten im Melatonin Arm signifikant geringer gewesen seien.

Aus zwei Studien gibt es einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit von Melatonin in der Behandlung der Tumorkachexie während eine Studie einen Hinweis auf die fehlende Wirksamkeit gibt.

Folgerungen für die Praxis
Aufgrund fehlender Hinweise auf eine Wirksamkeit von Melatonin in der Therapie der Tumorkachexie, hat Melatonin derzeit hierfür keinen klinischen Stellenwert.

Aussagen in Leitlinien
Die ESPEN Leitlinie (Arends 2017) zu Ernährung von Tumorpatienten hat die Studie von Del Fabbro (2013) bewertet und macht folgende Aussage: " (…) there is no reliable support for anticachectic acivity of other drugs with anti¬inflammatory effects such as melatonin [258] (…). "

Literatur
Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr. 2017 Feb;36(1):11¬48

Del Fabbro E, Dev R, Hui D, Palmer L, Bruera E. Effects of melatonin on appetite and other symptoms in patients with advanced cancer and cachexia: a doubleblind placebocontrolled trial. J Clin Oncol. 2013 Apr 1;31(10):1271¬6.

Lissoni P, Paolorossi F, Tancini G, Barni S, Ardizzoia A, Brivio F, et al. Is there a role for melatonin in the treatment of neoplastic cachexia? Eur J Cancer. 1996 Jul;32A(8):1340¬3.

Lissoni P. Is there a role for melatonin in supportive care? Support Care Cancer. 2002 Mar;10(2):110¬6.

Evidenzbasierte Zusammenfassung
Es wurden zwei randomisierte Studien bewertet, die Melatonin entweder topisch als Gel oder systemisch und topisch (Gurgeln) in der Prophylaxe der Mukositis bei Radiochemotherapie untersuchten.

Ausgewertete Studien
In der randomisierten, doppelblinden Studie von Onseng (2017) erhielten Patienten (n=39) eine Radiochemotherapie mit Cisplatin (eine intensitätsmodulierte Bestrahlung erfolgte in dieser thailändischen Studie nicht). Eine Gruppe erhielt vor jeder Bestrahlung 20 mg Melatonin, welches zunächst gegurgelt und anschliessend geschluckt wurde zudem während des gesamten Behandlungszeitraums (7 Wochen) abends 20mg Melatonin als Tablette. Die Kontrollgruppe erhielt zum Gurgeln und Schlucken wie auch abends ein Placebo. Durch den Arzt bzw. einen Apotheker wurden Mukositis (nach WHO Skala), Xerostomie (nach CTCAE) sowie der Morphin Bedarf erhoben und die Lebensqualität (mittels FACT-HN) erfragt. Endpunkte waren die prozentuale Anzahl und die Dauer bis zum Eintreten einer Mukositis ≥ Grad 3 und/oder Xerostomie ≥ Grad 2. Während sich für die Xerostomie weder in der Dauer noch in der Anzahl der Patienten mit Grad ≥ 2 ein signifikanter Unterschied zeigte, war für die Mukositis im Melatonin-Arm die Dauer bis zum Erreichen einer Grad 3 Mukositis signifikant länger als im Placebo-Arm. Kein signifikanter Unterschied bestand allerdings zwischen den beiden Studienarmen bzgl. der Anzahl der Patienten, die eine Grad 3 Mukositis entwickelten. Die Lebensqualität war in beiden Studienarmen nicht signifikant unterschiedlich. Der Morphinbedarf war im Melatonin-Arm signifikant geringer.

In der bisher nur als Abstrakt vorliegenden, randomisierten, doppelblinden Studie von Lozano (2018) erhielten Patienten (n=84) mit HNO-Tumoren eine intensitätsmodulierte Bestrahlung (>66Gy) sowie eine begleitende Chemotherapie (mit Cisplatin) oder Immuntherapie (mit Cetuximab). Eine Gruppe erhielt enoral ein Melatonin-haltiges Gel (3%ig, keine weiteren Informationen vorliegend), während die zweite Gruppe ein Placebo erhielt. Inzidenz und Dauer einer Mukositis Grad 3 bis 4 (nach RTOG) bzw. ulzerativen Mukositis Grad 2 bis 4 (mittels NCI CTC) wurden durch den Arzt erhoben. Es konnte ein Trend zugunsten einer geringeren Inzidenz und Dauer der Mukositis Grad 3 bis 4 sowie eine signifikant geringere Dauer der ulzerativen Mukositis Grad 2 bis 4 festgestellt werden.
 
Aus den beiden Studien gibt es einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit von Melatonin in der Prophylaxe der oralen Mukositis bei Radiochemotherapie.

Folgerungen für die Praxis
Melatonin topisch und/oder systemisch könnte einen klinischen Stellenwert in der Prophylaxe der radiogenen Mukositis bekommen, wenn die Ergebnisse durch robuste Studien erhärtet werden.

Aussagen in Leitlinien
Die Leitlinien der AWMF (2017) hat Melatonin topisch und/oder systemisch noch nicht bewertet.

Literatur
Lozano, A et al. "Phase II trial of high-dose melatonin oral gel for the prevention and treatment of oral mucositis in H&N cancer patients undergoing chemoradiation (MUCOMEL)." (2018): 6007-6007.

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen - Langversion 1.1, 2017, AWMF Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 25.01.2018)

Onseng K, Johns NP, Khuayjarernpanishk T, Subongkot S, Priprem A, Hurst C, et al. Beneficial Effects of Adjuvant Melatonin in Minimizing Oral Mucositis Complications in Head and Neck Cancer Patients Receiving Concurrent Chemoradiation. J Altern Complement Med. 2017 Dec;23(12):957-963

Evidenzbasierte Zusammenfassung
Ursachen von Schlafstörungen sind komplex und sehr unterschiedlich, daher werden keine Analogieschlüsse zwischen verschiedenen Schlafstörungen (z.B. Jetlag und Tumor assoziiert) gezogen. Melatonin wurde zur Behandlung verschiedenster Schlafstörungen untersucht. Es wurden vier randomisierte Studien bewertet, die Melatonin bzgl. Schlafstörungen bei Krebspatienten untersuchten.

Ausgewertete Studien
In der randomisierten, doppelblinden Studie von Kurdi (2016) wurden Patienten (n=50), die seit mehr als einem Monat an Schlafstörungen litten, eingeschlossen. Die Patienten hatten verschiedene Tumorerkrankungen, in unterschiedlichen Stadien und erhielten teilweise eine nicht weiter berichtete Tumortherapie. Während die eine Gruppe 3mg Melatonin über 14 Tage abends erhielt, wurde der Kontrollgruppe ein Multivitamin-Präparat verabreicht. Ein primärer Endpunkt wurde nicht definiert. Gemessen wurde die durch den Patienten berichtete Schlafstörung mittels der „Athen Insomnie Skala" welche an Tag 1, 7 und 14 erhoben wurde. Eine Schlaf-Evaluation vor Beginn der Intervention erfolgte nicht. Bereits ab Tag 1 zeigte sich im Melatonin-Arm ein signifikant geringere Schlafstörung als im Kontroll-Arm.

In der randomisierten, doppelblinden Studie von Chen (2014) wurden Patientinnen (n=95) mit einem nicht metastasierten Brustkrebs eingeschlossen, die in Remission waren und deren Tumortherapie (inklusive endokriner Therapie) abgeschlossen war. Eine Gruppe erhielt Melatonin (3mg abends für vier Monate) während die Kontrollgruppe ein Placebo erhielt. Der primäre Endpunkt war die Messung verschiedener Brustkrebs Biomarker. Die sekundären Endpunkte waren Schlafqualität (gemessen mittels Pittsburgh Sleep Quality Index), Depression (gemessen mittels Center for Epidemiologic Studies-Depression) und Hitzewallungen (gemessen mittels North Central Cancer Treatment Group). Es wurden die Veränderungen zwischen den Zeitpunkten der Studienaufnahme und nach vier Monaten gemessen. Bzgl. der Depression und der Hitzewallungen zeigte sich zwischen den Gruppen kein signifikanter Unterschied. Die Schlafqualität war im Melatonin-Arm signifikant besser als im Kontrollarm.

Die Arbeiten von Hansen (2014) bzw. Madsen (2016) basieren auf denselben Daten einer randomisierten, doppelblinden Studie, in der Patientinnen mit nicht metastasiertem Mammakarzinom perioperativ Melatonin (6mg abends, Beginn zumindest drei Tage präoperativ bis zu 12 Wochen postoperativ) oder ein Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt war Depression. Die sekundären Endpunkte waren unter anderem Schlaf täglich durch den Patienten gemessen mittels einer visuellen Analogskala und der „Karolinska sleepiness scale". Zudem wurde mittels Aktigraphie in der ersten postoperativen Woche der Schlaf erfasst. Während sich in der postoperativen Phase mittels der Aktigraphie eine bessere Schlafeffektivität zeigte, waren bei allen Patienten berichteten Ereignissen keine signifikanten Unterschiede nachweisbar.
Aus einer Studie (Kurdi 2016) gibt es einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit von Melatonin zur Verminderung von Schlafstörungen bei Tumorpatienten.

Aus einer Studie (Chen 2014) gibt es einen Hinweis auf die Wirksamkeit von Melatonin zur Verbesserung der Schlafqualität bei Patientinnen nach Brustkrebs, die in Remission und frei von jeglicher Tumortherapie waren.
Aus den Studien von Madsen (2016) und Hansen (2014) gibt es einen Anhaltspunkt für die fehlende Wirksamkeit von Melatonin in der Verbesserung der subjektiv empfundenen Schlafqualität bei Frauen mit Brustkrebs, die Melatonin perioperativ erhielten.

Folgerungen für die Praxis
Melatonin könnte einen klinischen Stellenwert in der Behandlung der Schlafstörung bei Tumorpatienten haben, wenn die Ergebnisse in robusten Studien bestätigt werden können.

Aussagen in Leitlinien
In onkologischen Leitlinien wurde Melatonin zur Behandlung von Schlafstörungen nicht bewertet. Die S-3 Leitlinie der AWMF zu Schlafstörungen macht zu Melatonin folgende Aussage: „Aufgrund von geringer Wirksamkeit bei dieser Indikation wird Melatonin nicht generell zur Behandlung von Insomnien empfohlen (B)."

Literatur
Chen WY, Giobbie-Hurder A, Gantman K, Savoie J, Scheib R, Parker LM, et al. A randomized, placebo-controlled trial of melatonin on breast cancer survivors: impact on sleep, mood, and hot flashes. Breast Cancer Res Treat. 2014 Jun;145(2):381-8.

Hansen MV, Andersen LT, Madsen MT, Hageman I, Rasmussen LS, Bokmand S, et al. Effect of melatonin on depressive symptoms and anxiety in patients undergoing breast cancer sur-gery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Breast Cancer Res Treat. 2014 Jun;145(3):683-95.

Kurdi MS, Muthukalai SP. The Efficacy of Oral Melatonin in Improving Sleep in Cancer Patients with Insomnia: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Indian J Palliat Care. 2016 Jul-Sep;22(3):295-300.

Madsen MT, Hansen MV, Andersen LT, Hageman I, Rasmussen LS, Bokmand S, et al. Effect of Melatonin on Sleep in the Perioperative Period after Breast Cancer Surgery: A Rando-mized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Sleep Med. 2016 Feb;12(2):225-33.

Riemann D, Baum E, Cohrs S, Crönlein T, Hajak G, Hertenstein E, Pollmächer T. S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen. Somnologie, 2017: 21(1), 2-44.